CONCEPTOS GENÉTICOS BÁSICOS

 

La ingente información que forma parte de la ciencia genética (publicaciones científicas, libros, conferencias, congresos, sitios webs,...) puede organizarse a partir de varias ideas o conceptos principales. Quiero distinguir entre conceptos esenciales del corpus teórico de la genética (tales como gen, fenotipo, genotipo) y otros conceptos -metodológicos, técnicos, contextuales- que aunque no forman parte directa de este corpus son sin embargo fundamentales para entender correctamente los conceptos del corpus. Se considerarán en primer lugar los conceptos básicos del cuerpo teórico de la genética.

 

Índice de conceptos

Genotipo y fenotipo Gen
Variación genética ADN y la relación estructura-función
El contexto de un concepto genético Las técnicas en Genética
Referencias

 

 

Genotipo y fenotipo / Transmisión y expresión

Se ha comentado que la Genética debe su existencia al hecho genético: los organismos son portadores de información codificada. Esto, que hoy nos parece obvio, en su momento fue chocante, anti-intuitivo. La revolución informática y la teoría de la información no habían mostrado la lógica e "intuitividad" de estos aspectos: no hay nada en sistemas no vivos -excepto los hechos por el hombre- que se corresponda con el genotipo (Mayr 1982). Fue Mendel el primero en captar la naturaleza dual de los organismos, su dicotomía entre su genotipo y su fenotipo -a pesar que estos conceptos fueron introducidos por el danés W. Johannsen en 1911-. Lo esencial del mendelismo fue el percatarse de la ruptura, nunca antes clara, entre el proceso de herencia y el proceso de desarrollo. Entre transmisión y expresión. Se heredan un conjunto de factores internos, los genes, y el estado genético interno de cada individuo (su genotipo) es una consecuencia de las leyes dinámicas que regulan el paso de estas entidades de padres a hijos. Las dos leyes de la herencia son leyes de transmisión, no hacen ninguna referencia a la apariencia del organismo (el fenotipo). El fenotipo, con respecto a la herencia, es un epifenómeno sin interés, pues éste resulta de un proceso causal diferente: el proceso epigenético de la ontogenia, que depende del estado de los genes pero no de las leyes de su herencia (Lewontin 1992). El genotipo se transmite y se expresa. Y el fenotipo es la expresión del genotipo. Genotipo y fenotipo son conceptos estructurales, son entidades. Transmisión y expresión se refieren a procesos asociados al genotipo: el genotipo se transmite y se expresa.

 

Definiciones de fenotipo y genotipo:

 

Fenotipo: la clase de la que se es miembro según las cualidades físicas observables en un organismo, incluyendo su morfología, fisiología y conducta a todos los niveles de descripción.

 

Genotipo: La clase de la que se es miembro según el estado de los factores hereditarios internos de un organismo, sus genes.

 

El fenotipo y el genotipo se identifican a un solo nivel: el del ADN. Por primera vez en la historia ahora el genotipo también es fenotipo, es un carácter observable, expresión de la realidad material del genotipo.

 

Un conocimiento completo del sistema genético requiere conocer como el genotipo se relaciona con el fenotipo, como el fenotipo a su vez se relaciona con el genotipo (pues las leyes que van del genotipo al fenotipo no tienen que ser las mismas que las que van del fenotipo al genotipo, como lo muestra, por ejemplo, la existencia de dominancia y la redundancia del código), y por último como el genotipo parental llega a convertirse en genotipos hijos (véase figura 1). Mientras que este último proceso prácticamente está resuelto, sólo existe un conocimiento limitado de las rutas causales de los otros procesos.

 

 

 

Figura 1. Relación entre los espacios fenotípicos y genotípicos. T1, T2, T3 y T4 son las leyes de transformación requeridas para obtener una descripción completa de ambos espacios entre generaciones. T1 son las leyes epigenéticas que convierten los cigotos en fenotipos adultos. T2 son las leyes de apareamiento, migración y selección natural que modifican la distribución de los fenotipos dentro de una generación. T3 simboliza las reglas que permiten inferir la distribución de genotipos a partir de los diferentes fenotipos adultos. T4 son las leyes genéticas de Mendel y Morgan (las leyes de transmisión) que permiten predecir, a partir de la distribución de los genotipos parentales, la distribución de los genotipos en la próxima generación. (Modificado de Lewontin 1974.)

 

La relación entre el fenotipo y el genotipo es compleja, en donde entra en juego las relaciones entre alelos dentro de un gen (las relaciones de dominancia) y las interacciones entre genes. Éstas no vienen determinadas únicamente por el estado de los genes sino también por la secuencia de ambientes por lo que pasa cada genotipo durante su desarrollo: la norma de reacción (Schmalhausen 1949). La descripción del fenotipo de un individuo tiene, pues, una dimensión temporal. Cuando el fenotipo se describe a un nivel próximo del genotipo el componente de interacción entre genes y el ruido asociado al desarrollo es menor y puede determinarse con más claridad las relaciones entre ambos niveles. El caso más obvio es el del nivel de descripción más bajo posible: el nivel del ADN. La secuencia de un gen determina completamente el genotipo de ese gen y puesto que puede leerse el genotipo, es posible inferir el fenotipo del genotipo obviando el desarrollo. El nivel inmediatamente superior, el ARN mensajero, presenta ya componentes de elaboración del mensaje, tales como la edición o el procesamiento del ARN. El siguiente nivel, la proteína especificada por los genes, presenta una relación exhaustiva (de uno a muchos) debido a la degeneración del código. Hay, además, una modificación de la estructura secundaria y terciaria bajo la influencia de genes distintos al que especifica la proteína. La división, la migración y la diferenciación celular que sigue a la síntesis proteica durante el proceso ontogénico introducen un número creciente de interacciones, añadiendo una mayor contingencia a las relaciones entre el fenotipo y el genotipo.

Volver al Índice de conceptos

rulerDNA.gif (37560 bytes)

 

Gen

Si el dinamismo de una ciencia puede medirse por la velocidad a la que cambian muchos de sus conceptos, posiblemente no existe un ejemplo más apropiado que indique el dinamismo de la Genética que los avatares sufridos por el concepto de gen. El genoma se expresa, se transmite, se altera y evoluciona. Pero, ¿existe una unidad genética? ¿existe el gen? Primero debemos aclarar que aspecto -una estructura o un proceso- estamos interesados en definir, pues el concepto de gen variará según el tipo de fenómeno que queramos describir. Si lo importante es la transmisión la unidad puede ser el par de bases o el cromosoma. Si es la mutación, la unidad mínima es también el par de bases. Si es la evolución, el gen será la unidad mínima capaz de ser seleccionada (el optimón de Dawkins, 1982). No hay una definición de gen para todo los procesos genéticos.

 

El concepto de gen clásico supone que hay una unidad común a todos los procesos subyacentes a la expresión o transmisión de ciertos caracteres fenotípicos. El gen clásico es una abstracción de entidades no observables poseedoras de ciertas propiedades: es una inferencia del genotipo a través de la observación de fenotipos. El gen mendeliano es una unidad de función, estructura, transmisión, mutación y evolución que se distribuye ordenada y linealmente en cromosomas como perlas en un collar. Nótese cuan unificador y simplista es este criterio de gen. Los trabajos de Benzer sobre la estructura fina del gen promueven una revisión considerable de este concepto clásico. Es necesario fragmentar el gen. El gen ya no es ni la unidad de mutación, ni de recombinación, es solo una unidad de función, interviniendo en el desarrollo o la fisiología del organismo. Ahora bien, el gen codifica proteínas y como tal debe tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes. Por lo que todavía es posible rescatar el binomio función-estructura para el concepto de gen.

 

Conforme empieza a conocerse más acerca de la estructura, la regulación y la expresión de los genes, su transcripción y traducción, se plantean nuevos interrogantes. La existencia de genes solapantes y el procesamiento alternativo rebaten la hipótesis de Beadle y Tatum un gen -> un polipéptido. Más bien debe postularse la relación inversa, un polipéptido -> un gen (Lewin, 1994). Esta definición conserva la idea de que la función de un gen es codificar una proteína pero se pierde toda referencia a como la secuencia de ADN está ordenada: no es necesario suponer el no solapamiento o la contigüidad física del mensaje. Vemos que el concepto estructural de gen empieza a diluirse. Pero hay más: ¿qué secuencia del ácido nucleico debe ser reconocida como parte del gen? ¿Sólo aquella que codifica para la proteína o también aquellas regiones que forman parte del transcripto, como los intrones, o aquellas regiones que regulan su expresión o incluso aquellas que pueden encontrarse muy lejos de la secuencias de codificación como es el caso de algunos intensificadores? El concepto de gen a este nivel, el molecular, se diluye e incluso se puede prescindir de su uso. Cada vez más se tiende a hablar de estructuras o regiones dentro del ADN poseedoras de ciertas propiedades en sus secuencias y/o en su función (o no función): marco de lectura abierto, secuencias codificadoras, secuencias reguladoras arriba o abajo del gen, intrones, secuencias repetitivas, etc.

 

Mi impresión es que cuanto más nos introduzcamos en los procesos moleculares de la expresión del ADN, más vamos a prescindir del concepto de gen. Creo que éste, originado de forma sencilla de observaciones del fenotipo, no puede englobar todos los detalles que se descubren en el nivel molecular. En cualquier caso, si debemos quedarnos con un aspecto, me quedaría con el funcional en un sentido amplio y me olvidaría de cualquier correlato estructural. Es decir el gen como unidad de herencia es sólo una unidad de función y nada más. Mi definición de gen sería análoga a la de Li y Grau (1991): un gen es una secuencia de ADN o ARN que es esencial para una función específica, bien sea en el desarrollo o en el mantenimiento de la función fisiológica normal. La realización de esta función no requiere de la traducción del gen ni tan siquiera su transcripción. Dentro de esta definición amplia de gen (algunos autores consideran que un gen debe al menos codificar para un ARN) se distinguen (1) los genes estructurales, que codifican para proteínas (las cuales podrían ser reguladoras) o especifican ARNs específicos que solo se transcriben, y (2) los genes reguladores sin transcriptos, tales como los genes o secuencias de replicación (que especifican el sitio de iniciación y terminación de la replicación del ADN), genes de recombinación (que proveen los sitios de engarce para las enzimas de recombinación), genes de segregación (los sitios específicos para que las fibras del huso durante la meiosis se adhieran a los cromosomas durante la segregación en mitosis y meiosis) y secuencias del ADN que reconocen e interactúan con proteínas, hormonas y otras moléculas.

P.D. (sep 2003): En los tres últimos años se han identificado cientos de micromoléculas de RNA que forman familias enteras en cualquier ser vivo y que sugieren la existencia de un mundo oculto del RNA. Se creen que juegan un papel importante como factores de regulación de la transcripción o como catalizadores de reacciones bioquímicas. ¿Son genes estos RNAs? La definición de gen es hoy más imprecisa que nunca.

 

 

Volver al Índice de conceptos

 

Variación genética

No existen dos individuos genéticamente idénticos. La variación genética es ubicua: una especie típica es polimórfica en alrededor de un tercio de los loci que codifican proteínas solubles y, en promedio, un individuo es heterocigoto en un 10% de sus loci. Pero estos valores de variación proteica son netamente inferiores a los hallados en el nivel de secuencias de ADN, donde la heterocigosidad media es 0,006, o sea, 6 de 1000 pares de bases difieren en dos secuencias cogidas al azar de una población. La variación es una condición sine qua non la evolución es imposible (o la selección natural) y por tanto la vida (los sistemas genéticos) como la conocemos. La evolución es un proceso por el que la variación dentro de las especies se transforma en variación entre especies. Ahora bien, la magnitud de la variación genética que existe en una especie viene determinada por su historia evolutiva, en donde la selección natural y la deriva genética son las fuerzas moduladoras de dicha variación. La importancia relativa de ambos factores en el mantenimiento de la variación dentro y entre poblaciones es una cuestión todavía no resuelta.

 

Se distinguen varios niveles de variación. Así, la variación puede ser fenotípica o genotípica. La primera puede subdividirse a su vez en morfológica, fisiológica y conductual. Otra forma de clasificar la variación es en cuantitativa y cualitativa. El análisis genético de la primera es el objeto de la Genética cuantitativa. La variación cualitativa es la materia prima del análisis genético mendeliano. Sólo un cuarto de las mutaciones en Drosophila parecen ser cualitativas, analizables mendelianamente. La variación es también esencial en la técnica del análisis genético. Sin variación genética no es posible obtener marcadores ni hacer disección genética.

 

Existen dos procesos moleculares que generan variación genética, la mutación y la recombinación. La primera genera variación de novo mientras que la segunda suministra una cantidad ilimitada de nuevas combinaciones genéticas a la población. La migración entre poblaciones y la introgresión (hibridación) entre especies son procesos poblacionales que pueden inyectar nueva variación en las poblaciones y especies.

Volver al Índice de conceptos

 

    ADN y la relación estructura-función

En pocos casos el binomio estructura-función se integra tan finamente y con tal poder explicativo como en el caso del ADN. La estructura del ADN provee una explicación para el fenómeno de la herencia: (1) explica la naturaleza de la secuencia lineal de los genes, (2) revela el mecanismo de la replicación exacta de los genes, (3) explica en términos químicos la naturaleza de las mutaciones, y (4) muestra porqué la mutación, la recombinación y la expresión génica son fenómenos separables en el nivel molecular (Mayr, 1982).

 

Esencial a esta íntima relación entre estructura molecular y función genética es el concepto de molde. La complementariedad de las bases nitrogenadas permite que la secuencia de una cadena sencilla de ADN actúe como un molde para la formación de una copia complementaria de ADN (replicación) o de ARNm (transcripción). El ARNm actúa a su vez como molde para la secuencia proteica a través de un aparato decodificador, el sistema de traducción. Pero hay una clara diferencia entre los dos procesos. En el primer paso del flujo de la información genética, de ADN a ARN, el lenguaje es lineal y biyectivo, y por lo tanto reversible (como lo muestra la existencia del fenómeno de retrotranscripción), pero el paso de ARN a proteína es irreversible. El código es degenerado y la proteína adquiere, conforme se traduce, una estructura no lineal, tridimensional.

 

Volver al Índice de conceptos

 

El contexto de un concepto genético

 

Un aspecto sutil que limita la comprensión cabal de un concepto genético es el saber situarlo en el marco teórico adecuado. En otras palabras, ¿cómo debemos conceptualizar un concepto genético? (nótese el carácter recursivo de esta cuestión.) La Genética es una ciencia integradora de niveles y al introducir un concepto se debe considerar el nivel o los niveles a los que se aplica para llegar a entenderlo correctamente. Los conceptos de Genética de poblaciones y de Genética cuantitativa deben observarse y contemplarse de un modo distinto que los fenómenos genéticos individuales. Por ejemplo, cuando uno piensa en la heredabilidad de un carácter no tiene que ver un individuo aislado y sus propiedades. Se debe pensar en una población de organismos que posee un carácter variable entre individuos (no dentro de un individuo) influido por alelos distintos en distintos individuos. Difícilmente puede entenderse este concepto si no es dentro de una concepción poblacional (el pensamiento poblacional). Consideremos solo algunos ejemplos de conceptos relacionados pero pertenecientes a dos contextos distintos, el nivel individual o organísmico y el poblacional, indicando con una I y una P aquellos conceptos que son propiedades de los organismos y de las poblaciones, respectivamente.

 

 

La lista no se agota aquí ni tampoco los niveles considerados. La contextualización debe efectuarse a cualquier nivel, el nuclear, el tisular, el celular, el organísmico, etc. Por ejemplo, un individuo heterocigoto para la mutación causante del cáncer ocular retinoblastoma padecerá el cáncer. Lo curioso de esta enfermedad es que es recesiva en el nivel celular pero dominante a nivel organísmico. La retina está formada por millones de células y la probabilidad de que al menos una célula heterocigota recesiva mute (30% de la veces) o sufra una recombinación mitótica (70%) de modo que su genotipo sea homocigoto recesivo y por tanto canceroso es una. Otro ejemplo es la distinción entre recombinación y complementación. La recombinación tiene lugar a nivel del ADN mientras que la complementación se da en el nivel de la proteína, de la expresión génica. Por último, las leyes de Mendel no son una propiedad de los genes y por tanto no son reducibles a ellos, pues resultan de la conducta de los cromosomas en la meiosis, un nivel de organización superior.

 

Volver al Índice de conceptos

 

 

 

    Las técnicas en Genética

Las nuevas técnicas, al revelar nuevos mecanismos, procesos y estructuras son un elemento esencial en el avance genético. Las técnicas que están disponibles en un momento dado determinan aquello que podemos conocer, y en ese sentido nuestro conocimiento es contingente de la disponibilidad de dichas técnicas: conocemos lo que podemos "observar" directamente. La Genética clásica infiere las propiedades del material hereditario, pero no es hasta que se aplican las técnicas moleculares que se puede determinar finalmente la composición y propiedades químicas de ese material. Los nuevos desarrollos técnicos facilitan la adquisición de información previamente inaccesible. El acceso a la secuencia de ADN, por ejemplo, ha generado una información cualitativamente nueva y exenta de las limitaciones de otras aproximaciones. Pero el desarrollo de las técnicas moleculares no ha significado una eliminación de las otras técnicas genéticas. De hecho se ha producido una auténtica integración de técnicas que permiten integrar, a su vez, los diferentes niveles de lo genético. La genética del desarrollo o la genética de poblaciones son claros ejemplos de integración de técnicas de análisis genético con técnicas moleculares. Fue la integración de los estudios de cruces y la citología la que condujo, a principios de siglo, a la teoría cromosómica de la herencia. La integración de enfoques y técnicas es uno de los motores del avance de la ciencia genética.

 

Referencias

Dawkins, R. 1982. The extended phenotype. Freeman, San Francisco.

Lewin, B. 1997. Genes VI. Oxford University Press, Oxford.

Lewontin, R. C. 1974. The genetic basis of evolutionary change. Columbia University Press, Nueva York.

Lewontin, R. C. 1992. Genotype and phenotype. En: Keywords in evolutionary biology. Editado por E. V. Keller y E. A. Lloyd. Harvard Universtiy Press, Cambridge, MA.

Li, W.-H. y D. Graur. 1991. Fundamentals of Molecular Evolution. Sinuaer Associates, Sunderland, MA.

Mayr, E. 1982. The growth of biological thought. Harvard University Press, Cambridge, MA.

Schmalhausen, I. I. 1949. Factors of evolution. The theory of stabilizing selection. Blakiston, Philadelphia.

  Volver al Índice General